几十年来，约 85% 的疾病相关蛋白被视为「不可成药」——表面过于平滑、缺乏药物可结合的凹槽。AI 设计的分子胶正在从根本上改变这个局面：它不抑制单一蛋白，而是将两个蛋白「粘合」在一起，通过细胞自有的降解系统清除靶标蛋白。
「不可成药」的困境
传统药物发现遵循「锁钥模型」：在蛋白表面找凹槽，嵌入小分子。但许多关键蛋白——如驱动癌症的转录因子 MYC、阿尔茨海默病中的 Tau——表面平坦，小分子无从结合。
分子胶提供了全新路径：招募目标蛋白至 E3 泛素连接酶，将其标记降解，完全绕过结合位点的需求。
ODesign：像搭积木一样设计蛋白互作
临港实验室的 ODesign 框架利用生成式 AI：图神经网络预测互作界面、扩散模型生成分子胶候选物、分子动力学模拟在硅基验证——在合成任何化合物之前即可完成评估。
该框架将蛋白互作视为设计空间，而非筛选问题，如建筑师设计连接两栋建筑的方式。
突破性成果
- MYC 转录因子——涉及 50% 以上癌症，此前为不可成药靶点的「珠峰」。ODesign 生成了纳摩尔级亲和力的分子胶。
- Tau 蛋白聚集体——选择性标记病理性 Tau 降解，不影响正常 Tau。
- 突变型 p53——恢复实体瘤中功能获得性突变的降解通路。
从实验室到临床：尚存的挑战
- 选择性：靶向癌细胞分子胶不能同时降解健康组织中的同种蛋白。
- 口服生物利用度：许多候选物超出「利平斯基五规则」，需复杂制剂或替代给药途径。
- 耐药机制：癌细胞可突变 degron 基序，导致获得性耐药。
尽管如此，生成式 AI、结构生物学与蛋白降解科学的融合，无疑是近代药物发现中最令人振奋的前沿。「不可成药」正在从终审判决变为暂时状态。